Iniţial, a avut statutul de spital municipal, fiind prima instituţie medicală din Basarabia, la construcţia căreia au participat cu donaţii şi locuitorii oraşului Chişinău.

A început să funcţioneze la sfârşitul anului 1817. Deschiderea oficială a avut loc la 26 decembrie.

Prima clădire a spitalului municipal era un bloc cu 1,5 etaje, în care funcţionau 5 saloane cu 36 de paturi pentru bolnavi cu patologii terapeutice, chirurgicale şi ginecologice. Personalul acorda de asemenea asistenţă ambulatorie.

În 1842, pentru necesităţile crescînde ale spitalului, a fost construită o clădire nouă, ceea ce a permis extinderea activităţii lui, urmînd ca aici să fie organizate secţii specializate de terapie, chirurgie, oftalmologie şi venerologie.  În 1860, la spital lucra: un medic, un felcer superior, 3 felceri inferiori, 27 infirmiere şi slujbaşi, o econoamă responsabilă de lenjerie, un conţopist, un copist şi un preot. Tratamentul se oferea contra plată. În cadrul spitalului a început să funcţioneze şi o farmacie.

Anul 1870 a marcat începutul la cea de a doua etapă în dezvoltarea spitalului—a fost trecut în subordinea zemstvei guberniale. În continuare urma să se numească Spital Gubernial de Zemstvă, avînd capacitatea de 100 de paturi şi un personal din 13 medici şi 40 de lucrători medicali.

Pe parcurs, se acutiza problema necesităţii de cadre medicale, îndeosebi de felceri şi moaşe. Faptul în cauză a condus la fondarea în 1872, sub egida „Spitalului Gubernial de Zemstvă”, a şcolii de felceri şi moaşe, pe care prima promoţie (17 elevi) a absolvit-o în 1875 şi a rămas să lucreze la spital.

În 1876 aici au început să funcţioneze cabinete speciale de analize, microscopie, morfopatologie şi o secţie de experimente asupra animalelor. Pentru combaterea bolilor infecţioase, s-a organizat primul punct de vaccinare contra variolei. Pe parcursul dezvoltării sale, „Spitalului Gubernial de Zemstvă” s-a afirmat ca centru de instruire şi perfecţionare a medicilor din oraşele şi judeţele Basarabiei.

Dezastruoasele consecinţe ale celor două războaie mondiale din prima jumătate a secolului XX au dezechilibrat activitatea „Spitalului Gubernial de Zemstvă”. În timpul bombardamentelor, a avut de suferit clădirea lui, astfel încît a fost necesar să fie ridicată din ruini şi reconstruită, apoi înzestrată cu echipament tehnic modern şi utilaj medical. În urma acestor evenimente i s-a atribuit o nouă denumire - Spitalul Clinic Republican (SCR). În continuare va reprezenta baza clinică pentru Institutul de Medicină din Chişinău.

În anul jubileului său de 150 de ani (1967), spitalul avea 10 secţii de tratament staţionar, policlinică republicană consultativă pentru populaţia rurală, secţia AVIASAN, numeroase laboratoare, cabinete de diagnosticare, dotate cu echipament modern. Au început să funcţioneze secţii noi: anesteziologie, endocrinologie, chirurgie cardiovasculară, toracică, maxilofacială.  A fost deschisă secţia „rinichi artificiali”—printre primele de acest profil în Uniunea Sovietică. În practica de diagnosticare s-au implementat cele mai valoroase metode clinice: laparoscopia, splenoportografia, flebografia, electrochimiografia, etc. Se aplica dializa extracorporală şi defilibrarea cardiacă, se utilizau cu succes noi metode de anestezie şi s-a creat un laborator de medicină nucleară. Se efectuau cele mai complicate intervenţii chirurgicale pulmonare şi vasculare, se perfecţiona chirurgia abdominală , iar în 1961 a fost realizată prima operaţie pe cord. În 1966, numărul de bolnavi care s-au tratat la SCR, a atins cifra de 10 mii.

În 1977, a fost dat în exploatare un nou edificiu pentru Spitalul Clinic Republican. Datorită acestui fapt, instituţia a îmbunătăţit esenţial calitatea asistenţei medicale acordate populaţiei, perfecţionînd şi diversificînd metodele de diagnosticare, activitatea laboratoarelor şi secţiilor. Drept consecinţă, în practică au fost implementate 181 metode noi de diagnosticare şi tratare.

A crescut nivelul profesional al personalului. În anii 1966-1996, 50 de medici au devenit doctori în medicină, 5 - doctori habilitaţi. Colaboratorii noştri participau la congrese,  simpozioane şi conferinţe internaţionale. În cadrul acestor evenimente prezentau rapoarte de valoare.

În perioada de tranziţie la noile relaţii economice de piaţă,  Spitalul a traversat o etapă dificilă, care a început să se schimbe odată cu implementarea noului sistem de asigurare  medicală în 2004. În prezent, el îşi desfăşoară activitatea în  baza unui contract cu Compania Naţională de Asigurări în  Medicină (CNAM), care îi garantează o finanţare ritmică. Drept conseciţă, a fost rezolvată problema asigurării cu medicamente, s-au  implementat noi servicii medicale şi metode de tratament, îndeosebi în domeniul chirurgiei—inclusiv chirurgia miniinvazivă. Mai persista problema reutilizării şi înzestrării cu echipament modern. Numărul investigaţiilor diagnostice pentru  prima dată întrecea cifra de un milion. Ponderea populaţiei rurale, din numărul total de pacienţi trataţi de specialiştii SCR, depăşea 85%.

Actualmente, Spitalul Clinic Republican dispune de 795 de paturi, în cadrul lui funcţionează 20 secţii spitaliceşti. Este bază  clinică a 12 catedre şi cursuri de perfecţionare ale USMF  "Nicolae Testemiţanu" şi, în colaborare cu profesorii  universitari, poate acorda servicii de cel mai înalt nivel al  medicinii moderne.